Morpho-molekulare Pathobiologie des kapillären Netzwerks bei alveolärer kapillärer Dysplasie

Abstract

Hintergrund Eine geringe Diffusionsbarriere ist essentiell für die Funktion des pulmonalen Gasaustausches. Sowohl bei der alveolären kapillären Dysplasie (ACD) als auch bei der nicht-spezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) ist diese Funktion kompromittiert durch einen Gewebsumbau an der Schnittstelle von Alveole und Kapillare. Eine direkte molekulare Gegenüberstellung dieser beiden Erkrankungen ist bislang nicht erfolgt.

Methoden Das alveolo-kapilläre Netzwerk in ACD, NSIP und gesundem Kontroll-Lungengewebe wurde mittels Transmissions-Elektronen-Mikroskopie untersucht, wobei sich Alterationen der alveolären Basalmembran in der ACD zeigten. Basierend auf diesem Befund wurden mittels Qiagen Ingenuity Pathway Analysis (IPA) Software Moleküle mit bekannter Interaktion zwischen ACD-assoziierten Genen und Proteinen der Basalmembran identifiziert und via Einzelgen-Sequenzierung und Immunhistochemie in n=12 ACD-Fällen, n=12 NSIP-Fällen und n=12 gesunden Kontrollen analysiert. Darüber hinaus erfolgte eine Transkriptom-Analyse aller 3 Gruppen unter Verwendung eines selbst designten Panels mit 435 Zielgenen sowie ein Vergleich involvierter Signalwege mithilfe der IPA Software.

Ergebnisse Die pulmonalen Kapillaren in der ACD waren charakterisiert durch alterierte, hypertrophierte und multi-lamellierte Basalmembranen. FN1, COL4A1, CDH5 und VIT wurden identifiziert als potentiell zu diesen Veränderungen beitragende Gene. Zudem wurde ein Mechanismus, welcher erst kürzlich bei der NSIP beschrieben wurde, auch bei der ACD gefunden: der Verlust gesunder Kapillaren und Ersatz durch COL15+Gefäße. Die übrigen molekularen Untersuchungen zeigten eine weitgehende Übereinstimmung des Transkriptoms alveolärer Septen von ACD und NSIP.

Fazit Diese Studie liefert neu Einblicke in die Ultrastruktur und Pathophysiologie der ACD. Der Effekt von FN1 Knockouts und die therapeutische Runterregulation einer FN1 Überexpression in der ACD sollten Gegenstand künftiger Studien sein.