Ryanodin-Rezeptor-Stabilisatoren

Abstract

Unterschiedliche Krankheitsformen wie Arrhythmie, Herzinsuffizienz, Skelettmuskelmyopathie und Epilepsie werden neuerdings mit pathologisch gesteigerter Freisetzung („Leak“) von Ca2+ aus intrazellulären Organellen assoziiert. Intrazelluläre Ca2+-Freisetzung wird im Herzen durch kardiale Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) vermittelt, die als intrazelluläre Freisetzungskanäle im Ca2+-Speicherorganell des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) vorkommen. RyR2-abhängige Ca2+-Freisetzung ist essenziell für die physiologische Kontraktion und Relaxation und somit für die systolische und diastolische Herzfunktion. Die Funktion des RyR2-Freisetzungskanals wird durch 4 identische Untereinheiten und jeweils mit den Untereinheiten assoziierte Enzyme moduliert. Sowohl genetische als auch erworbene Herzerkrankungen beeinträchtigen die stabile Schließung von RyR2 in der Diastole, was zu Undichtigkeit des Kanals und SR-Ca2+-Leak führt. Die akute Form von SR-Ca2+-Leak kann zu Nachdepolarisationen des Membranpotenzials und tödlichen Arrhythmien führen, die chronische Form zu Ca2+-Verarmung der SR-Speicher und progredienter Verschlechterung der Herzmuskelfunktion bei Herzinsuffizienz (HI). Undichte RyR2 sind das pharmakologische Ziel neuer RyR-selektiver 1,4-Benzothiazepin-Derivate, die den geschlossenen Kanalzustand durch vermehrte Calstabin2-Bindung stabilisieren, SR-Ca2+-Leak verhindern und therapeutische Wirksamkeit bei Arrhythmien und Herzinsuffizienz in vivo gezeigt haben.